Il notevole percorso raro di Avery: Un viaggio diagnostico su un milione

Caitlin Eppes condivide la storia ispiratrice del Progetto Avery, un'iniziativa che prende il nome da sua figlia e che è dedicata alla ricerca sulla sua rara variante genetica.

Nell'agosto 2017, Caitlin Eppes e suo marito Trey hanno dato il benvenuto alla loro seconda figlia, Avery. Poco dopo, quelle che inizialmente sembravano innocue voglie sulla pelle di Avery sono diventate i primi indicatori di un complesso percorso medico. Dopo una prima diagnosi di macchia di vino porto, i sintomi di Avery hanno richiesto un test genetico. Alla fine è emersa una variante estremamente rara che ha lasciato la sua famiglia nell'incertezza, finché un incontro fortuito con un neurologo ha cambiato il corso del loro futuro. Quello che la famiglia Eppes non si aspettava era una scoperta unica nel suo genere: trovare un altro bambino con la stessa variante estremamente rara, incredibilmente chiamato Avery. Il loro percorso, definito dalla perseveranza, dalla resilienza e da un team piccolo ma incredibilmente prezioso di specialisti e altri pazienti ultra-rari, ha dato vita a Il Progetto Avery-un simbolo di speranza e un catalizzatore per la ricerca pionieristica sulle malattie rare. Caitlin Eppes, madre di Avery, ha parlato con Know Rare degli straordinari colpi di scena della storia diagnostica di Avery e delle incredibili probabilità che sono riusciti a sfidare per arrivare a una svolta nel suo caso.

Know Rare: come è iniziato il percorso diagnostico di Avery?

Caitlin: Avery è nata il 18 agosto 2017. È la mia seconda figlia - suo fratello Charlie ha otto anni e mezzo. La mia gravidanza con Avery è stata abbastanza tranquilla, ma dopo la nascita ha avuto quelli che pensavo fossero morsi di cicogna: proprio sulla fronte, sull'occhio sinistro, sulla nuca e sulla nuca. All'epoca non ci feci caso: anche Charlie ne aveva alcuni quando è nato. Ma durante la visita di controllo di due settimane, la pediatra disse: "Penso che stiano diventando più scure, voglio che tu vada da un dermatologo". Mi conosceva bene e ha detto: "Non ho intenzione di spiegare il motivo per ora. Voglio vedere cosa ne pensano senza che tu ti innervosisca troppo".

Il dermatologo finì per diagnosticarle una macchia di vino porto. In altri pazienti queste macchie compaiono su una metà del viso, ma quella di Avery è stata definita un'anomalia vascolare della linea centrale. Dopo circa un mese di percorso diagnostico, mi sono chiesta: "Cosa sta succedendo? Perché stiamo andando da così tanti specialisti?". Alla fine ci siamo rivolti a un neurologo dell'ospedale pediatrico di Boston, specializzato in malattie legate alle macchie di vino Porto. Quel neurologo riteneva che la bambina potesse essere affetta da una condizione chiamata malformazione capillare macrocefalia, ma disse: "I suoi sintomi non rientrano nei criteri che cerchiamo". Col passare del tempo, Avery era molto floscia, molto rigida e ci siamo resi conto che era ritardata. Non ha mai gattonato, non ha mai camminato. A 12 mesi circa era in grado di stare seduta, ma a 15 mesi ha perso questa capacità e si è messa a piangere all'indietro, quasi come se soffrisse.

A quel punto, tutti hanno iniziato a prestare attenzione. Siamo stati inviati da genetisti che ci hanno consigliato il test dell'intero esoma. I risultati hanno evidenziato una variante su un gene chiamato SPTSSA. Ci dissero che si trattava di una "variante di significato incerto". Non era mai stata segnalata prima, non c'erano altre persone che ne fossero affette. Non c'erano ricerche su questa variante e c'erano ricerche minime sul gene stesso. Il genetista ci ha detto: "Aspettate cinque anni, vediamo se ci sono nuove informazioni e torneremo a controllare".

KR: Come si sentiva a quel punto, di fronte a tanta incertezza?

Caitlin: È stato spaventoso e solitario. Stavamo aspettando da così tanto tempo. Mi sono resa conto che molte altre famiglie non sono fortunate come noi a ricevere una risposta così in fretta, ma per noi è stato comunque un periodo molto lungo. E sentire che era l'unica è stato terrificante. Avevo fatto abbastanza ricerche per iniziare a capire il mondo delle malattie rare. Mi sono resa conto che non sempre i bambini hanno la fortuna di poter aspettare cinque anni. Anche questo mi terrorizzava: e se non scoprissimo nulla prima che le succeda qualcosa? Ho iniziato a setacciare Google Scholar: mi alzavo a mezzanotte con tutte queste schede aperte, facendo ricerche su malattie correlate per cercare di capire e imparare il più possibile.

Ho contattato le persone tramite gruppi di supporto, podcast, qualsiasi cosa mi venisse in mente, per sapere come avevano iniziato la loro ricerca genetica. Ma sembrava che tutti avessero già delle comunità per le loro specifiche malattie, mentre noi non sapevamo nemmeno se la sua variante fosse la causa della sua malattia. Quindi mi sembrava che stessimo partendo molto indietro rispetto a tutti gli altri con cui ho parlato.

KR: Qual è stato il primo passo avanti nel conoscere meglio la condizione di Avery?

Caitlin: Eravamo a una visita fisiatrica per parlare della rigidità delle gambe. L'appuntamento era con un nuovo fisiatra del Massachusetts General Hospital e lui mi disse: "Ho guardato i suoi risultati genetici prima di questo. C'è un neurologo al MGH che ha studiato questa via metabolica per molto tempo. Penso che dovresti incontrarlo".

Ha fatto la presentazione a quel neurologo, che si chiamava Dr. Florian Eichler. Quando entrai nel suo studio, i suoi genetisti molecolari avevano modellato la variante nel lievito, dimostrando che la variante causava una sovrapproduzione di sfingolipidi da parte di Avery. Era la prima volta che qualcuno era in grado di dirmelo. Abbiamo discusso di come ottenere sovvenzioni federali e lui ci ha spiegato che dovevamo prima generare intuizioni e ridurre un po' i rischi. Era chiaro che la ricerca doveva essere finanziata privatamente per ottenere un numero sufficiente di approfondimenti al fine di convincere l'NIH a concedere una sovvenzione federale, soprattutto perché c'era un solo bambino con la variante. Mi disse che avevamo bisogno di modelli di topo e che avremmo avuto bisogno del tempo di un ricercatore. Ci siamo accordati su un piano che prevedeva il pagamento dei topi geneticamente modificati e di un terzo del tempo di un post-dottorato, con l'obiettivo di ottenere alcune intuizioni iniziali sulla genetica e di scalare da lì.

Una delle cose che abbiamo deciso è stata: non aspettiamo di dimostrare che la variante è la causa del problema prima di iniziare a cercare un trattamento. Cerchiamo di fare entrambe le cose contemporaneamente. I nostri obiettivi fin dall'inizio erano: dimostrare che la variante è la causa dei suoi problemi, sviluppare alternative per un trattamento (abbiamo perseguito la terapia genica e l'editing genetico), fare entrambe le cose allo stesso tempo e cercare di andare avanti il più velocemente possibile. Questo è stato l'inizio del Progetto Avery.

KR: Com'è stato trovarsi improvvisamente nella condizione di dover comprendere tutte queste informazioni scientifiche avanzate?

Caitlin: Onestamente, ci faccio ancora fatica. Per lavoro, mi occupavo molto di project management, quindi dovevo parlare con i team e raccogliere i requisiti per i diversi progetti. Si impara quel tanto che basta per essere in grado di fare le domande giuste e capire il significato di certe parole per ciascuno dei team. Questo mi ha aiutato anche in un contesto scientifico. Inoltre, si impara meglio quando le cose sono pertinenti ai propri interessi. Dato che si trattava di Avery, è stato più facile capire cosa c'è dietro. Di recente ho seguito un corso di genetica attraverso il programma di estensione della Harvard Medical School, che mi è stato molto utile. Ora le cose hanno molto più senso quando leggo le ricerche: capisco più elementi. Ho intenzione di frequentare un corso di terapia genica, in modo che, quando riusciremo a sviluppare un trattamento di terapia genica, sarò in grado di capire davvero come funziona e i rischi che comporta. Non so ancora fare nulla della scienza, ma ora posso ascoltare la scienza e capirla meglio.

Raccontatela vostra storia, ripetetela e non abbiate paura di porre la stessa domanda più e più volte.

KR: Come ha scoperto l'altra Avery?

Caitlin: Abbiamo inserito la variante di Avery in un database globale chiamato Gene Matcher. Viene utilizzato dai medici per trovare altri medici interessati allo stesso gene o alla stessa variante e per poter collegare le loro ricerche. Abbiamo detto che volevamo essere abbinati a chiunque avesse una variante del gene, non necessariamente la stessa variante.

Nel giugno del 2020, mi trovavo a una piccola riunione all'aperto con alcuni amici. Ha iniziato a piovere, così ci siamo rintanati all'interno: quando siamo tornati fuori, c'era un doppio arcobaleno. Era assolutamente meraviglioso. Quando sono uscita, ho guardato il telefono e ho ricevuto una chiamata dal dottor Eichler, una chiamata da uno dei medici del Boston Children's e una chiamata dal genetista di Avery. È stato uno di quei momenti in cui il tuo cuore si ferma, perché pensi che questa sia una notizia fantastica o una notizia terribile, e in entrambi i casi è snervante. Ho richiamato la mattina dopo e il dottor Eichler mi ha detto: "Abbiamo trovato un'altra persona con la stessa variante. A causa dell'HIPAA, non possiamo darle i loro dati. Loro hanno i vostri dati e speriamo che vi chiamino". Quindi dovevamo aspettare che ci contattassero. Ricordo che disse: "La natura ci sta sussurrando".

Qualche settimana dopo, mentre mettevo a letto i bambini, ricevetti un messaggio vocale da un numero che non conoscevo. Quando ho ascoltato il messaggio, una donna mi ha detto: "Ciao, sono Corey. Ho saputo dalla Rete delle malattie non diagnosticate che nostra figlia Avery ha la stessa variante di vostro figlio".

Ero sconvolta. E sapevo che Corey sapeva ben poco di noi, così come io sapevo ben poco di lei. La richiamai freneticamente e le dissi: "Non posso crederci, ma anche nostra figlia si chiama Avery". A quel tempo, l'altra Avery aveva nove anni. Avevano avuto un percorso di diagnosi durato nove anni e avevano fatto il test dell'esoma intero quattro volte, ed è per questo che lo considero un miracolo: credo che la maggior parte delle famiglie lo faccia solo una volta. [Durante la loro esperienza di diagnosi, l'UDN aveva detto: "Questa è una variante di significato incerto. Di solito la ignoreremmo, ma c'è un altro bambino là fuori con la stessa variante e sintomi simili".

Finalmente avevamo una piccola comunità. Avevamo già avviato il Progetto Avery e il caso ha voluto che anche il secondo figlio si chiamasse Avery, il che ha reso il tutto ancora più potente e sorprendente.

KR: Che tipo di ricerca ha potuto intraprendere il Progetto Avery?

Caitlin: Negli ultimi tre anni, da quando abbiamo iniziato, il team ha acquisito un'incredibile comprensione dell'impatto della variante sulla funzione del gene e sulle implicazioni sintomatiche. Hanno perseguito l'editing genico e sono stati in grado di costruire vettori per la terapia genica, e stavano lavorando per somministrare i vettori per la terapia genica nei topi. Fondamentalmente - ed è qui che il mio corso di terapia genica mi tornerà utile - la prospettiva è che la sovraespressione di versioni correttamente funzionanti del gene prevalga sul gene mal funzionante e riporti i livelli di sfingolipidi alla normalità.

Hanno anche trovato una terza persona nel 2021 che aveva una variante diversa nello stesso gene. I nostri medici hanno collaborato con lui e, grazie alle intuizioni dei tre pazienti e a tutto il loro lavoro, sono riusciti a pubblicare il primo articolo sulle varianti sulla rivista Brain, una delle più importanti riviste neurologiche, a gennaio.

È davvero emozionante poter dire che in quattro anni, durante i quali si è verificata una pandemia globale, siamo riusciti a definire la variazione funzionale del gene, i sintomi associati, a classificare i sintomi con una malattia (paraplegia spastica ereditaria complessa) e a pubblicare il primo manoscritto sulla variante genetica in una rinomata rivista medica - e non solo un articolo generalizzato, ma uno che riguarda effettivamente la nostra bambina e ciò che sta vivendo.

Ora possiamo lavorare per cambiare la designazione della variante da "variante di incerto significato" a "patogena". Il team sta lavorando per presentare i dati necessari a questo scopo. Se la designazione cambierà, i medici che hanno pazienti che potrebbero avere questa variante potranno essere ricontattati e informati che la diagnosi del loro paziente è stata modificata.

Ora che quell'articolo è stato pubblicato, ho notato che viene citato in altre ricerche. Ritengo che sia un trampolino di lancio straordinario per la scienza legata a questa variante, che sia o meno frutto del Progetto Avery. Fa capire che se ci si mette d'impegno, si può fare.

Il mioobiettivo per Avery è solo quello di farle vivere la vita più felice e indipendente possibile, nel modo che desidera.

KR: Può parlarci di Avery?

Caitlin: Avery ha sei anni. Ha lunghi capelli rossi, che adora. Usa una sedia a rotelle manuale e si agita su di essa quando vuole cantare e ballare: fa sempre le piroette nella nostra cucina. È ossessionata dal fratello maggiore. E adora la scuola. Frequenta l'asilo nella scuola pubblica della nostra città e i suoi compagni sono incredibili con lei. Le tengono la mano mentre si rotola o le chiedono di spingerla, vengono a casa nostra e si truccano a vicenda. Ha un senso dell'umorismo esilarante ma a volte anche molto cupo. Adora tutti i cattivi della Disney e quando fa finta di essere una principessa finisce con l'essere legata dai cattivi: sceglie sempre la via più oscura! È uno spasso.

Per molti aspetti è una tipica bambina di sei anni. Penso che a volte, quando dico: "Ho un figlio disabile", le persone non si aspettano che lei si metta accanto a me. Quando vede altre persone in sedia a rotelle, dice: "Sono in sedia a rotelle come me!". E si avvicina a loro dicendo: "Mi piace la tua sedia a rotelle". È così orgogliosa di ciò che è. Il mio obiettivo è che viva la vita più felice e indipendente possibile, nel modo che desidera.

KR: Sembra una bambina incredibile. Ha qualche consiglio da dare ad altri genitori che devono affrontare le prime fasi della diagnosi di una malattia rara?

Caitlin: Direi che tre cose: 1) fare il test genetico. 2) fare molte domande. E 3) rimanere organizzati.

Per quanto riguarda i test, se sembra che ci sia confusione in merito alla diagnosi e non si è ancora arrivati al test genetico, è bene farlo il prima possibile. Anche se i risultati non mostrano varianti, anche questa è una risposta. E la scienza cambia ogni giorno, per cui si può imparare sempre di più.

Se c'è una componente genetica, chiederei se ci sono registri a cui dovreste iscrivervi. Vale anche la pena di chiedere se ci sono sforzi di ricerca legati ai sintomi che potrebbero essere utili per essere coinvolti. C'è stato circa un anno tra il momento in cui il nostro primo neurologo al Boston Children's ha inserito la variante genetica di Avery in GeneMatcher e quando il suo genetista ne ha parlato con noi. Quindi fate queste domande a tutti, non solo al vostro genetista. Ci sono iniziative di tutti i tipi là fuori e non si sa mai da dove può arrivare un ottimo referente.

Nel settore delle malattie rare si sta facendo molto per la sensibilizzazione, la raccolta di dati e la ricerca. Ci sono molti modi per informarsi sui sintomi, le malattie, i trattamenti e le terapie che consentono di porre più domande ai propri fornitori. Onestamente, trovo che Instagram sia incredibilmente utile: si possono cercare hashtag relativi a sintomi o geni. Cerco di taggare molte delle nostre storie con il nome del nostro gene e i sintomi correlati. Una cosa che mi ha detto il Massachusetts General Hospital quando abbiamo iniziato è che i genitori nella nostra situazione sono i primi a contattare le altre famiglie, piuttosto che i medici. I genitori spesso fanno molte ricerche. È anche per questo che esiste Know Rare.

Infine, so che è l'ultima cosa che vorreste fare dopo appuntamenti emotivamente drenanti, ma tenetevi organizzati. Prendete appunti, salvate i riassunti degli appuntamenti e i numeri di telefono, ecc. Non ricorderete tutto. Quando eravamo in viaggio per la diagnosi, avevo un foglio di calcolo per ogni appuntamento con i punti chiave da prendere. Avevo una colonna in cui annotavo se ciò che sentivo in quell'appuntamento corrispondeva ai commenti di altri appuntamenti. Mi aiutava a dire: "Ok, questo è in contraddizione con questo" o "questo è in linea con quello", ed evidenziava più facilmente le aree di confusione o di consenso. È stato anche estremamente utile poter portare quel foglio stampato a un appuntamento con il medico e dire: "Ecco quello che hanno detto tutti gli altri medici che probabilmente non si può dedurre dalla sua enorme cartella clinica. Queste sono le mie considerazioni chiave basate sulle conversazioni che ho avuto e su ciò che so".

L'organizzazione e l'advocacy sono molto più numerose di quanto pensassi, e ho dovuto recuperare il tempo perduto. All'inizio, ricevevamo molte informazioni che non tenevo adeguatamente sotto controllo. Excel è la mia zona di comfort, quindi ho scoperto che tenere traccia in quel modo mi faceva sentire a mio agio e organizzata, e ha reso il processo molto più facile. Più di recente, però, un papà affetto da malattie rare ha lanciato un sito web straordinario per aiutarci in questo senso, che io uso per Avery e mio figlio Charlie, chiamato Mejo. Ora è il mio punto di riferimento, invece di Excel.

L'organizzazione delle informazioni rende più facile l'advocacy e, come sono certa che ogni lettore sa per esperienza, a volte si tratta solo di perseverare. È davvero difficile, anche in un'istituzione così straordinaria, fare affidamento sul fatto che i medici sappiano tutto ciò su cui altri medici e istituzioni stanno lavorando. Quindi, in breve, direi di raccontare la propria storia, di ripeterla e di non aver paura di porre le stesse domande più e più volte.

Per saperne di più sul Progetto Avery e su come sostenerlo, visitate il sito IlProgettoAvery.com.

Per saperne di più sui test genetici, visitate Il blog di Know Rare.

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